暨南大学附属第一医院临床流行病学教研室主任吕军教授实录：重症数据挖掘常用临床研究设计及成熟范式
导读
2024年11月14日至17日，历经为期四天的激烈讨论和跨学科合作，由中国人民解放军总医院医学创新研究部主办的第五届“医疗大数据学术交流及Datathon活动”在北京圆满结束。本次活动汇聚了来自全国各地的临床专家、数据科学家、人工智能专家、临床工程人员以及企业界创新人士。通过丰富的讲座、研讨和实践环节，参会者深入探讨了医疗大数据与人工智能的前沿应用，展示了跨学科合作在医疗领域的巨大潜力与创新成果。
本次活动中，暨南大学附属第一医院临床流行病学教研室主任吕军教授以《重症数据挖掘常用临床研究设计及成熟范式》为分享主题，紧密结合临床工作的实际需求，深入浅出地阐述了重症数据挖掘的“秘籍”。此外，他还对相关的数据库资源进行了详细介绍，并通过具体的研究案例，进一步增强了讲解的实用性和说服力，为与会者提供了宝贵的参考与启示。
分享嘉宾 吕军教授
吕军，研究员，博士/博士后导师。现任暨南大学附属第一医院临床流行病学教研室主任，临床研究管理办公室/临床研究设计部主任、临床研究方法学学科带头人。同时兼任中华医学会临流和循证分会循证学组委员，中国康复医学会循证康复医学委员会副主任委员，中国医促会循证医学分会常务委员，中国医药教育协会医药统计专业委员会委员，广东省护士协会大数据管理分会会长，广东省计算机学会大数据专业委员会委员等职。致力于创新系列医学大数据挖掘的关键技术，已建立起系统的临床研究入门及临床数据挖掘培训体系，已发表研究论文300余篇，其中第一作者和通讯作者SCI论文200余篇，总影响因子>1200，ESI高被引论文7篇，ESI热点论文1篇，CNKI三高论文4篇，累计被引次数8000余次（单篇最高1037次），H指数40。2023中国医院高产学者排名全国第6（同舟云学术排名），2024年度“全球前2%顶尖科学家”。
以下为实录分享内容
01 常用重症数据库——MIMIC数据库简介
在数据收集领域，我们主要依赖两大渠道：一是直接从临床环境中获取数据，二是借助公共数据库资源。临床数据以其高度的原创性和真实性见长，然而，其收集流程相对繁琐，进展较为缓慢。相比之下，公共数据库则提供了一个快速获取海量数据的途径。在公共数据库资源方面，我们有很多选择。其中：
MIMIC数据库以其高度的专业性和广泛的临床专科覆盖范围脱颖而出，成为业界的佼佼者；
eICU数据库以其多中心的数据来源吸引了众多研究者的目光；
欧洲的AmsterdamUMCdb数据库，则以其精细的数据颗粒度和庞大的数据容量（与MIMIC-III样本量相当，但数据容量为其五六倍）著称；
我国浙江省儿童医院的PIC数据库则专注于儿科重症和新生儿ICU的数据。
鉴于数据库种类繁多，难以一一详尽阐述，我将聚焦于MIMIC数据库，为大家简要介绍。
MIMIC是Medical Infromation Mart for Intensive Care（重症监护临床医疗信息数据库）的缩写，专注于ICU数据的全面记录。其创立初衷在于实现ICU内数据的极致整合与收集。目前，该数据库的最新版本为MIMIC-IV 3.1，于今年10月发布，由麻省理工学院的一支团队开发。MIMIC数据库详尽记录了贝斯以色列女执事医疗中心多个ICU科室的数据，涵盖心内ICU、心外ICU、大内科ICU、大外科ICU、创伤ICU及新生儿ICU等关键领域。该数据库涵盖了从2001年至2022年期间的患者数据，拥有超过4万名（另有说法为超过60万名）患者的医疗健康数据和记录。
MIMIC数据库在数据脱敏方面表现出色，有效保障了患者隐私的安全。这提醒我们，在自行收集数据时，务必严格遵守法律，高度重视并妥善保护患者隐私。MIMIC数据库发展至今，经历过三个版本：MIMIC-II、MIMIC-III和MIMIC-IV。其中，MIMIC-II因年代久远已不再公开；MIMIC-III则历时长久，涵盖了2001年至2012年间ICU收治的53,423例成人患者数据和2001年至2008年间7,808例新生儿患者数据；而最新的MIMIC-IV，在MIMIC-III的基础上进行了诸多改进与更新，收录了2008年至2022年间超过19万名患者的45万次住院记录的临床数据，数据规模更加全面。
MIMIC数据库以其丰富性与深度让人直观感受到医院数据体系的庞大规模。它涵盖了人口信息、疾病诊断、检验科数据、药物信息以及生命体征记录等基础且关键的结构化数据，同时也包括来自监护设备的复杂数据，如动脉波形、心电图波形等波形数据；MIMIC数据库还与社保库相连，不仅记录了死亡信息，还能追踪到患者出院后多年的数据，这为研究ICU中的紧急操作对病人长期预后的影响提供了宝贵资源；MIMIC数据库还包含了以患者胸片为主的影像数据；另外，还有出入院信息、护理记录、文本记录等，为文本数据挖掘提供了丰富的素材和可能。
早在2018年，我就有幸参与了与MIMIC数据库相关的Datathon活动，如今，这一领域已成为我们团队研究的主要方向。医学Datathon活动为我们提供了大量关于MIMIC数据库及其应用的学习资源，极大地推动了重症医学临床研究的发展。
02 MIMIC数据库挖掘临床研究设计思路
在临床研究领域，我们团队熟悉多种研究设计，如随机对照研究（RCT）、队列研究和病例对照研究等。针对重症监护领域的数据库，我们团队进行了详尽的调研，并广泛阅读了相关文献。
调研结果显示，这些临床大数据研究文献主要采用了以下几种研究设计：
回顾性队列研究：最为广泛运用的研究设计之一；
横断面研究：涵盖了诸如普通的临床预测模型和机器学习预测模型等，大多采用逻辑回归等方法；
纵向研究：当横断面研究的数据，引入了能体现结局观察时间的变量t，需要通过Cox回归分析或利用机器学习技术构建随机生存森林模型时，其本质便转变为纵向研究。关键在于，这些研究方法纳入了时间变量t，可以引入时间t对结果的影响，实现对个体随时间发展变化的持续追踪观察。
我们团队在重症临床大数据研究上取得了一定的成果，已发表90余篇SCI论文。总体而言，回顾性队列研究、横断面研究和纵向研究是我们最常用的三种设计方式，能够满足我们大部分的研究需求。
03 重症数据挖掘“秘籍”
接下来，我为大家总结一下数据挖掘的思路。在数据库中，我们可以获取患者的干预信息、临床结局、疾病信息以及临床表征。这些信息之间两两关联，为设计多样化的研究课题提供了丰富的素材。这便是数据挖掘的核心理念，一旦掌握，便能自如地构思并设计自己的研究项目。对于初学者来说，可以从简单的设计开始入手。随着时间的推移和经验的积累，再逐渐深入。我们团队也总结了一套重症数据挖掘的“秘籍”，由浅入深，适合不同阶段的学生学习和应用。
3.1 纯描述性研究
纯描述性研究指的是无需统计分析，仅通过直观描述来展示信息。以我们团队在2019年于《药理学前沿》(Frontiers In Pharmacology)上发表的一篇文章为例，探讨呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的感染源及抗生素使用的特点。我们仅从横断面数据中筛选出VAP患者，也没有采用复杂的统计方法，仅通过简单的图表来展示结果。统计对社会的影响往往体现在这种基础性的描述和分析上，可为其他医院在面对类似诊断不清的情况时提供一定的参考。
3.2 危险因素分析研究
这是一篇关于危险因素分析的研究，旨在探讨脓毒症患者的特征指标与临床结局之间是否存在关联，并特别关注了性别这一因素。该研究采用了回顾性队列研究的方法，主要统计方法是生存分析和Cox回归分析。Cox回归分析是识别危险因素和保护性因素的有效工具，它能够帮助研究者确定哪些因素对临床结局具有显著影响。研究结果主要通过一个森林图来展示。通过观察森林图，研究者可以清晰地看到哪些因素对临床结局具有正面或负面的影响，为临床诊断和治疗提供有益的参考。
3.3 回顾性队列研究
以我们团队在2022年发表的一篇回顾性队列研究文章为例，该研究探讨了支气管镜检查对ICU呼吸机相关性肺炎患者预后的关系。回顾性队列研究作为一种常见的研究类型，在我们的研究中被广泛应用。在深入研究之前，我们广泛阅读了学术界的类似研究，并发现了一个普遍适用的规律。我们将其形象地称为“三板斧”策略：
两组比较表。在回顾性队列研究中，通常涉及两个队列（也可以是多个队列），要么依据干预分组（有无某种干预措施），要么依据暴露分组（有无某种暴露因素）。我们通过制作两组比较表，来展示基线资料及其他临床特征指标群的差异。这是构建文章框架的第一步，至少需要一个基线资料比较表，根据临床知识可进一步增加其他特征指标群的表格。
绘制两组生存曲线或累积风险曲线。生存曲线展示随时间变化的生存概率，而累积风险曲线则展示随时间增加的风险。这两种曲线都能直观地反映两组之间的差异。在我们的研究中，无论是原始数据还是经过倾向性评分匹配的数据，都清晰地显示出支气管镜检查组患者的生存曲线相对更优。
回归结果分析。这是文章的核心部分，通过回归分析来验证之前的假设。值得注意的是，在大数据研究中，我们通常会采用多种方式进行回归分析，并筛选出关键自变量进行重点展示。在我们的研究中，构建了多达12个回归模型，但因篇幅所限，只展示了关注自变量（是否进行支气管镜检查）的结果。
综上所述，通过这三板斧策略，我们成功构建了文章的主框架，并验证了支气管镜检查对ICU呼吸机相关性肺炎患者预后的积极影响。当然，在构建文章框架的基础上，我们还可以根据研究需要添加更多内容。对于初学者而言，建议先从这个简单而有效的策略入手，逐步深入学习和掌握更多复杂的研究方法。
3.4 诊断预测模型研究
以我们团队在2021年发表在《医学前沿》（Frontiers of Medicine）上的一项研究成果为例，主要构建了一个针对尿路感染患者发生脓毒症风险的诊断预测模型。该研究属于横断面研究范畴，我们采用了逻辑回归这一统计方法进行分析。通过该模型，我们得出了一个列线图，用于直观展示预测结果。该模型的AUC（Area Under Curve，曲线下面积）值大于0.7，表明其预测性能基本达标，同时Hosmer-Lemeshow检验（HL检验）的结果显示模型的校准度也是合格的。
3.5 预后预测模型研究
这一模型源自我们团队2021年《心肺》(Heart & Lung)上的一篇文章，它关注的是冠脉粥样硬化患者在接受冠脉旁路移植术后的生存预测。这是一个典型的纵向研究，因为它涉及到了患者的随访数据。该研究采用了Cox回归来构建临床预测模型，这是当前学习临床预测模型时不可或缺的基本技能。该模型的结果在这里我们通过列线图和C指数来简要呈现，测试集的C指数为0.767，表明其预测性能是达标的。模型能够预测患者一年、两年、三年的生存概率，并得益于MIMIC数据库与社保库的紧密关联，我们得以跨越住院期间的限制，追踪并分析患者出院后的中长期生存状况。
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我们团队近年来一直采用上述的这些方法组合，从不同角度研究问题，产出硕、博士论文的质量比较高，且发表的SCI论文数量质量也较高，通常都能顺利毕业。理论上，学会一种方法可以硕士毕业，学会三种方法可以博士毕业；实际上，由于内卷和某些人对公共数据库的抵触情绪，这是明显不够的，我们就要升级配置：硕士按博士安排，学会3种方法，博士按两个博士的工作量安排，掌握5-6种方法，并产出相应的研究成果，这样才会比较稳妥。
这些“招式”是由浅入深的，那么，高级招式就一定会赢吗？答案并非绝对。因为除了招式本身，“内力”也至关重要。
在科研领域，内力指的是我们的综合科研能力，包括课题设计能力、问题分析能力、数据处理能力、结果分析能力以及临床应用能力等。要提升内力，就需要多发表论文，尤其是高级别的论文。因此，我们在学习招式的同时，也要注重内力的修炼。只要内力足够强大，即使使用最简单的招式也能取得胜利。
对于经验丰富的研究者来说，使用MIMIC提取数据仅需几分钟到一两小时。完成数据提取后，立即进行清洗。接下来是数据处理，这主要是编写代码的工作，就像我之前提到的那些“招式”，本质上都是通过代码实现。你需要哪个“招式”，就直接用相应的代码来处理。当然，也存在一些例外情况，比如集成学习可能需要中型服务器72小时的独立运行时间，但大多数情况下，数据处理都能在几分钟内完成，最长也不过两三个小时。因此，我们必须抓紧时间撰写文章，因为这项工作最好不要拖延，否则就会错失良机。
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